血红素加氧酶

[关键字]血红素加氧酶1；心脏疾病；文献综述

人类在进化过程中一种适应性变化就是可以抵御外面氧化损伤而维持自己稳定。超氧化物歧化酶、过氧化物酶、过氧化氢酶和一些非酶类物质维生素E、维生素C在抵御外面氧化损伤中都起了要紧用途，还有不为人知的血红素加氧酶（HO）在应激条件下维持细胞的稳定性也至关要紧。HO基因缺失的个体不可以正常成长并且对氧化损伤的敏锐性增加，直至最后死亡[1]。HO是血红素氧化的限速酶，在体内有3种同工酶，HO1、 HO2和HO3，分别由不一样的基因编码，其氨基酸序列的同源性HO1与HO2之间是40%，HO2与HO3是90%。他们在分子结构、表达调节和组织分布中有非常大差异。HO1为诱导型而HO2为构成型。HO的第3种亚型HO3近期才被发现，与HO2结构相似,但对血红素的分解功能较弱。HO1在组织氧化损伤的病理条件下起着保护细胞用途，而HO2则起着生理性调节用途[2]。现在研究主要集中在对HO1的基因表达、调控与与疾病的关系等方面。

1 HO1的一般生物学特质与功能

HO1也称之为热休克蛋白32（HSP32），是现在研究最多的一种同工酶。相对分子水平为32000，染色体定位22q12，在细胞中定坐落于微粒体，诱导性表达于肝、脾、心、肺、血管平滑肌、脑等组织，诱导原因为应激、缺氧、内毒素、过氧化氢、重金属、紫外线、细胞因子、成长因子等。作为血红素降解的限速酶，HO1降解由衰老或破损的红细胞释放出血红素，第一生成胆绿素、一氧化碳和Fe2+ ，然后胆绿素在胆绿素还原酶用途下转换成胆红素，Fe2+诱导并参与了体内铁蛋白的合成。在血红素降解过程中需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）供氢并消耗O2 。以往觉得血红素代谢产物不只对机体无益，过量时还可对机体导致损害。如游离胆红素假如不可以和葡萄糖醛酸充分结合并排出体外，就容易透过血脑屏障对神经系统导致损伤；Fe2+ 可产生活性羟基引起紧急的氧化应激，致使细胞膜损毁和组织的损伤[3]；而CO和血红蛋白结合后可导致组织缺氧。伴随研究深入，大家对HO1及其催化产物在机体中有哪些用途有了更深入的认知。第一HO1分解血红素，防止了血红素对细胞的损伤，催化过程中消耗了O2，降低了氧自由基生成。第二HO1的催化产物铁蛋白、CO、胆红素在氧化应激中起着保护组织细胞有哪些用途，其中铁蛋白可减少细胞内Fe2+的浓度[4]，同时HO1还可以上调内质网上的Fe2+通道，促进细胞内Fe2+泵出[5]，预防由Fe2+介导的氧化应激损伤；胆红素作为HO1的代谢产物，能有效地清除氧自由基，预防细胞脂质层过氧化，而且游离胆红素比结合胆红素更能有效地抑制低密度脂蛋白分解[6]；CO可以促进血管舒张，其机制为CO和NO一样可以活化鸟甘酸环化酶，使三磷酸鸟嘌呤核苷（GTP）转化成环磷酸鸟甙（cGMP），使血管舒张；CO还可以通过刺激平滑肌细胞膜上的K+通道促进血管舒张，与抑制缩血管内皮素的释放所引起的血管缩短[7]。另外，CO还通过鸟甘酸环化酶活化P38有始分裂原活化MAPK信号转导渠道，既可抑制炎症因子的基因表达，又可促进抗炎因子的产生来抑制炎症反应[8]。除此以外，CO还有预防血管平滑肌细胞过度增生、抗血小板聚集、抗凋亡等用途。

2 HO1的诱导与表达

调控HO1可以被很多不同类型的原因所诱导，这类原因的一同特征是都能引起氧化应激，并通过有丝分裂原活化MAPK、蛋白激酶C、cAMP依靠性蛋白激酶A、cGMP依靠性蛋白激酶G等不一样的信号渠道来诱导HO1基因表达。 研究表明，HO1基因表达调控主要在转录水平上， HO1启动子地区包括不一样的顺式反应元件,包含激活蛋白1结合位点、金属反应元件、抗氧化反应元件、热休克和血红素反应元件等，转录因子如氧化应激反应转录因子NFκB和AP1等与这类特殊元件结合可致使HO1基因激活。但HO1基因调控在不同细胞类型和物种之间有非常大差异，如在大鼠HO1的启动子上有热休克反应元件，热休克可促进热休克核因子聚集到相应的基因片段使HO1基因稳定。但在人类，两者结合则会引起HO1基因的表达[9]。现在研究最多的转录因子是激活蛋白因子1（AP1）家族，其中NFE2有关因子2（Nrf2）最为要紧。Nrf2可以和HO1基因抗氧化反应片段结合，调节有关基因，在氧化应激细胞反应中起要紧用途。动物试验证实在小鼠HO1基因的增强区有一10bp序列，被叫做应激反应元件（StRＥ），对于缺氧以外各种因子引起的应激反应尤为重要，StRE中包括了AP1家族结合位点，两者结合可诱导HO1基因表达，而StRE突变会使HO1基因在应激情况下不可以被活化，显示了AP1蛋白在HO1基因表达调控中有哪些用途。 其他转录因子如低氧诱导因子1（HIF1），在与HO1基因相应片段结合后可诱导缺氧情况下的HO1基因表达[10]。HIF1在含氧量正常状况下也可被一些受体介导因子如成长因子、细胞因子所诱导，但效应远低于低氧原因，低氧可以通过MAPK或磷脂酰肌醇3激酶信号通道介导HIF1蛋白合成[11]。

3 HO1与心血管系统

3．1 HO1与冠状动脉疾病（CAD）早在1994年Schwertner等[12]首次发现了血浆中胆红素的浓度与CAD的发病率成显著负有关，这个要紧发现提示血浆中的胆红素浓度低于正常或许会致使缺血性心脏疾病的发生。随后，Hopkins等也注意到有家族性CAD的患者血浆中的胆红素浓度明显低于无家族史的患者。Hunt等进一步证实遗传性胆红素浓度减少患者早期易患CAD。另外大家发现胆红素血浆浓度与很多CAD的危险原因如抽烟、低密度脂蛋白、糖尿病、肥胖呈负有关，与CAD保护性原因高密度脂蛋白呈正有关。但即便消除去CAD的危险原因，胆红素血浆浓度减少仍易致使CAD,表明了血浆中的胆红素浓度直接与CAD有关。CAD与氧自由基生成、脂质过氧化、动脉粥样硬化与炎症有关[1314]。血管动脉粥样硬化主如果由于低密度脂蛋白氧化并被内皮巨噬细胞吞噬后形成了富含脂质的泡沫状细胞。而胆红素能预防脂蛋白尤其是低密度脂蛋白氧化，从而阻止动脉粥样硬化斑块形成。同时胆红素能清除氧自由基和与炎症有关的过氧化氢，保护心肌细胞膜免受氧化损伤。HO1还可通过其他渠道来影响CAD的发生。如HO1分解血红蛋白（Heme），降低了Heme对心肌细胞的氧化损伤；产生的CO可通过活化鸟甘酸环化酶增加平滑肌细胞内的cGMP，使冠脉平滑肌舒张，还可抑制血小板聚集和血管平滑肌增生；HO1促进铁蛋白合成增加也消除去由细胞内铁引起的细胞损伤和慢性炎症。总之，HO1及其代谢产物可通过不一样的渠道减少CAD发病的危险性。

3．2 心脏缺血再灌注损伤伴随心脏移植、体外循环、冠脉搭桥、冠脉介入治疗应用于临床，缺血再灌注损伤已引起医学界的高度看重。动物实验显示，氧自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、中性粒细胞、细胞黏附分子和细胞凋亡等均可能参与再灌注损伤的发病过程。而HO1作为抗氧化应激的蛋白酶，它在心肌缺血及随后的再灌注损伤中有哪些用途也愈加遭到大家关注。Clark等[6]发目前心肌缺血前24h用氯高铁血红素预处置，再灌注后心肌功能较对照组有显著改变，而且在HO1高表达的地区，线粒体完整性保存较好，心肌梗死面积明显缩小。氯高铁血红素预处置是不是影响其他热休克蛋白（HSP）的水平或触发其他的心肌保护机制还缺少试验证实，但用HO1抑制剂后即便再用氯高铁血红素预处置，心肌缺血再灌注损伤依旧没加重[15]，表明HO1与心肌缺血再灌注损伤程度有直接联系。同样，Vulapalli等研究HO1在缺血再灌注心肌保护中有哪些用途时发现，在心肌细胞中选择性表达HO1的转基因小鼠能有效预防缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡，而且HO1高表达并没影响到其他细胞保护性基因如HO2、HSP90的表达，这进一步证实了HO1在缺血再灌注中直接的心肌细胞保护用途。 除去HO1在催化中消耗O2，降低了氧自由基形成与HO1的催化产物胆红素的抗细胞氧化用途外，对于HO1催化产物CO在缺血再灌注损伤中的保护用途，Yet等[16]发现CO可以阻止炎性细胞浸润，降低炎性渗出。用途机制可能是CO抑制细胞间黏附因子1、血管细胞黏附因子1（ICAM1）基因的表达，妨碍了中性粒细胞在血管壁上的黏附、渗出和浸润，降低了炎性反应付心肌细胞的损害。CO舒张血管用途提升了再灌注心肌的血流，也可以减轻再灌注心肌的损伤。心肌缺血再灌注引起的氧化和炎症反应势必会致使心肌细胞的坏死和凋亡而导致心肌功能损害。Soares等[17]证实HO1过度表达可以抑制由肿瘤坏死因子（TNFα）引起的内皮细胞凋亡。Vulapalli等[18]的试验结果也证实了HO1的抗调亡用途，但抗调亡机制尚不了解，推断除去HO1的催化产物胆红素和CO的抗氧化、抗炎用途抑制了引起细胞凋亡的原因外，HO1还促进抗凋亡基因Bcl2、抑制促凋亡基因caspase3的表达，提示HO1与凋亡有关基因之间的传导渠道可为减轻缺血再灌注所导致的心肌损伤提供更好办法。

3．3 心肌重构以往大家觉得心肌重构是由血压或容量负荷增加引起心室壁应力的适应性变化，包含心肌细胞体积增大，心肌胶原蛋白合成增加。尽管开始是一种心脏功能代偿机制，但病理性心脏肥大渐渐进步最后会致使充血性心力衰竭。在心脏重构过程中，心肌不断对细胞外刺激如机械应激、缺血、氧自由基、成长因子、血管活性肽、激素等作出反应，心肌细胞体积不断增大，胶原蛋白合成增加最后致使心力衰竭。有研究职员发现，HO1过表达能减轻Wister大鼠由血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）引起的心肌肥厚，但不可以缓解由AngⅡ引起的高血压[19]。这个发现提示AngⅡ引起的心肌重构可能并不是直接继发于AngⅡ引起的高血压，HO1可能直接用途于心肌组织而非通过血压调控机制来减轻心肌重构。Hu等觉得由AngⅡ诱导产生的活性氧簇作为刺激心肌成长的信号分子而非由AngⅡ引起的血压增高，在心肌重构中起了主要用途。而HO1的催化产物胆红素清除活性氧和抗氧化用途，可以抑制活性氧簇引起的心肌重构。这种假设和早期研究抗氧化可以抑制心肌重构的试验结果相吻合。总之，活性氧被觉得是一种成长刺激原因的信使，明确活性氧在心肌重构时的传导渠道，用HO1作为基因治疗方法，可以为临床治疗心脏损伤后的心肌重构提供一种新的办法。

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