国内国家卫生健康委员会已将新型冠状病毒肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制手段［1－2］。其可能的传播方法是经飞沫传播、接触传播与不同大小的呼吸道气溶胶近距离传播［3］。现在没确认有效的抗病毒治疗办法［4］。截至2020年4月23日，国内累计确诊84302例，累计死亡4642例，国外累计确诊2551464例，累计死亡179695例［5］，新冠在国内已基本控制，但国外形势仍非常严峻。在突发传染病疫情暴发之际，一般面临问题是临床一线缺少有效安全的防治用药，迫切需要拓展临床研究探寻有效的治疗方法;而其次，临床研究需要满足有关的法律、法规和需要。怎么样能在突发传染成人两性疾病疫情下，迅速、有效、合规地组织和完成临床研究，保证临床试验规范，结果科学靠谱，保护受试者的权益并保障其安全，需要监管部门、研究职员和受试者等一同努力。本文以新冠为例，就突发传染成人两性疾病疫情下拓展有关临床研究面临的伦理问题与大伙探讨。
1突发传染病临床研究的迫切性对传统伦理审察方法的挑战
1．1适不适合浅易审察程序
新冠是新发的、突发的传染病，现在以对症支持治疗为主，无针对性的抗病毒治疗办法和疫苗，制约了临床形成迅速有效的救治策略，因此需要迅速组织临床研究，以知道疾病时尚病学特征、筛选和优化有效的治疗药物和策略;同时伴随疫情控制，临床研究也将错失研究的机会，假如临床研究不可以在这个时尚季获得进展，等到下次疫情再暴发时，同样使大家束手无策。因此飞速拓展临床研究势在必行，作为临床研究前端的伦理审察也需要迅速有效组织。那样疫情突发、时间紧迫，伦理委员会能否浅易审察程序的方法进行伦理审察呢?一般伦理委员会按期安排伦理审察，对于初次提交伦理审察的临床研究项目，一般应使用会议审察方法，对于研究风险不大于最小风险，不涉及弱势群体和个人隐私及敏锐性问题的研究可考虑浅易审察程序［6］。原国家卫生和计划生育委员会《涉及人的生物医学研究伦理审察方法》“伦理审察时应当通过会议审察方法，充分讨论达成一致建议”［7］。在中国临床研究注册中心注册的关于新冠的临床研究涉及上市药的新适应证开发、干细胞研究等，显然，绝大部分新冠有关临床研究非不大于最小风险的研究，因此不适用于迅速审察，各种以疫情突发、研究紧迫为理由而使用浅易审察程序也与现行的伦理审察方法相悖。在紧急状况下，建议对于初审的研究项目应该开启适合的绿色通道和“加急审察”机制，即“加急”的程序和适合的伦理讨论过程。这与“浅易程序审察”含义不同，“加急”特指安排审察时间上的缩短，即尽快审察，而浅易程序则更强调程序上的浅易，不是符合法定人数的会议审察［8］。
1．2远程会议模式的应用
面对突发而至的疫情，控制疫情的主要手段之一是切断传播渠道［3］，降低人群聚集，那样现场的伦理会议审察是不是可行与适合?第一，任何的人群聚集都大概使参会职员染疫，扩大疫情，委员到开会现场的途中有被病原体感染的风险，开会的过程中，有呼吸道传播的风险，也有接触污染的会议资料等风险。第二，委员也会去支援疫区，或者被隔离，这类原因也给符合法定参会人数的现场审察会议带来困难。同时，互联网交流技术获得了非常大成绩，线上会议工具也给线上会议提供了海量选择，保证会议的图像和语音满足会议需要。因此，突发传染成人两性疾病疫情下，建议伦理审察会议可选择线上会议或者线下线上相结合的形式。世界中医药联合会医学伦理审察委员会组织专家撰写了《使用远程会议模式推行伦理审察的操作引导》［9］，为线上会议实行提供了可借鉴的操作规范。
1．3中心伦理审察或地区伦理审察的推进
临床研究多中心合作推行已成为正常状态，每个中心计构伦理委员会各自审察给研究的推行导致了负担，可能使项目启动延迟。2017年中共中央办公厅和国务院办公厅印发的《关于深化审评审批规范改革鼓励药品医疗器械革新的建议》明确指出，要健全伦理委员会机制、提升伦理审察效率。文件颁布后，行业积极响应，各地成立了多个地区伦理委员会，但地区伦理委员会真的拓展伦理审察工作的很少。自新冠肺炎疫情暴发以来地区伦理审察也有了突破性进展，在中国临床试验注册中心注册的牵头单位为成都中医药大学附属医院2项临床研究均由四川中医药地区伦理审察委员会审批通过，说明地区伦理委员会是可以在提升审察效率上有所作为的。假如各地区伦理委员会可以有效借助契机，可以在机制探索、工作推进上达成突破。此次新冠以来，各地已紧急启动了一批新冠有关临床研究，截至2020年2月19日，在中国临床试验注册中心注册的新型冠状病毒感染有关临床研究达165项，而且多项研究为多中心，因此对于多中心伦理审察效率的需要更为迫切。中心伦理协作审察机制体现了优势，北京卫生健康委员会发出倡议率先在北京组建了北京医学伦理审察互认网盟并拟定了互认规则和具体推行策略，需要伦理审察互认网盟成员单位同意中心伦理的审察建议。北京卫生健康委员会的举措提升了伦理审察的效率，推进了伦理审察互认落地，也可以觉得新冠肺炎疫情对伦理审察紧迫性的需要促进了伦理审察互认工作的实质性进展。
2平衡研究者疫情下救治保障与参加临床研究的冲突
作为一种新发突发急性传染病，新冠疫情暴发之际，病人激增，临床面临着能收治感染者的医院不足、床位不足、医护职员不足、防护用具不足和消毒隔离不足等资源紧急不足的问题。研究职员本身承担着繁重的医疗工作超负荷运转，而同时可能没时间和精力完成临床研究推行中与受试者交流知情赞同并获得受试者签字、入组筛查、按策略访视需要完成每个访视点的察看等临床研究任务，因此使得研究者没充足的时间和精力履行关心临床研究受试者的义务，履行根据策略需要完成临床研究获得真实有效试验数据的职责。因此，在疫情早期研究者救治保障与参加研究的时间和精力有非常大的冲突，由此带来的隐患是受试者保护不充分、临床研究的水平不靠谱。
应付这种近况，在突发新发传染病疫情下，拓展有关临床研究应做什么筹备?第一，加强临床医护职员的投入。疫情早期，在职员紧急不足的状况下，保证临床救治的需要高于任何研究的需要，临床的数据可以通过个案报道、回顾性研究等作为研究资料的一部分。伴随国家医疗资源的调配和投入增大，短缺和不足的状况缓解，给临床研究的拓展提供了必要的职员和条件的支持。第二，前线与后方通力合作。在门诊或者病房收治新冠的临床职员只负责知情赞同、入组筛查、获得临床标本或其他需要在现场才能获得的数据，在非一线的研究者或者不直接接触受试者的研究职员负责策略等设计、采集远程可获得的数据，或者非现场可以获得的数据，填写病例报告表等。研究团队形成有效的合作，使一线工作的研究者能有效地平衡临床与研究在时间和精力上的分配。另外在疫区以外的定点收治医院拓展临床研究时，因为职员相对充裕，可以在一线派驻专职的研究者负责临床研究的推行，从而不分散临床大夫的精力，保障临床救治和临床研究平行有序进行。第三，研究策略设计充分考虑疫情突发性特征和疫情防控的特殊性。研究目的集中、推行步骤简单、可操作性强的研究策略更容易操作和实行。研究的访视点和访视内容在能回答研究目的的基础上，尽量降低在现场推行的操作，降低只能在现场获得的数据，譬如研究者在现场需要填写不少量表或许会占用研究者较多的时间和精力。而另一些指标，如用呼吸机的时间、病毒转阴时间、转为危重型的例数等数据，可以在常规病例中获得数据，则无需在研究现场占用研究者宝贵的时间和精力。还有假如需要采集受试者症状等数据，在不影响数据准确性和受试者病情允许的状况下，使用医患共建的病例模式，由受试者填写，使用手机等上传数据，不仅能够减轻现场的研究者工作量，同时也获得了研究关心的数据。
3突发传染病疫情下受试者的知情赞同
伦理审察与知情赞同书是保障受试者权益的要紧手段，在大部分状况下，研究开始前受试者自愿签署书面的知情赞同书，作为受试者自愿参加研究的证明文件。然而，新发、突发、传染、病情可能进展飞速与危重症使受试者自主知情决策能力减弱或丧失等情形，致使研究者在知情告知和获得赞同的过程中也面临一些困难和考验:传染病的特征决定了在隔离病房签署的知情赞同书或许会导致文书的污染;危重症潜在受试者无知情能力，而且处于隔离病房，家属不在左右，因此受试者本人和法定代理人在知情赞同书签字都不容易达成;研究者与染疫受试者接触的时间越长越会增加被传染的风险等。基于以上情形，该怎么样看待新发、突发传染病下的知情赞同。
3．1受试者的自愿赞同绝对必要
一般情况下受试者的自愿赞同绝对必要，有知情赞同能力的个体作为受试者参加医学研究需要是自愿的，这是基于赫尔辛基宣言、纽伦堡法典、贝尔蒙报告等伦理准则所需要的。知情赞同是临床研究的基本需要，任何以操作不便、没精力、增加传染性等缘由申请免除知情赞同的情形均不符合伦理原则的需要，知情赞同是必要条件。
3．2不拘于知情赞同书签署，更要强调知情赞同
从保护受试者的角度，更应该强调的是知情告知内容的充分完整和受试者赞同，在充分告知、自主选择基础上的知情赞同，而不仅仅是获得签字后的知情赞同书。赫尔辛基宣言提到“在确保潜在研究受试者理解了告知信息后，大夫或其他适合的有资格的职员需要寻求其自主的知情赞同，最好是书面形式。假如不可以以书面形式表达赞同，非书面赞同需要被正式记录并有见证”。这里并没强调肯定是书面的知情赞同书，那样假如签字的知情赞同书在现在的病房管理条件下非常大程度上会导致二次污染和疫情的传播，使用有见证和记录的状况下的免除知情赞同书签字是可以同意的;同样对于无知情能力的危重症受试者，电话联系获得其法定代理人赞同后，进入临床研究，也是可以同意的。应该注意的是，获得知情过程的视频或语音文件、电话录音文件需要保存，获得的形式和过程需要记录。已经有一些临床研究做了如此的考虑，在中国临床试验注册中心平台，一些研究在纳入标准明确知情赞同书，而另一些研究只不过提到“知情赞同”。以上建议并不是不同意书面形式的知情赞同书，只不过期望在保护受试者的首要条件下，使临床研究更顺利，给研究者提供更多选择。当然“最好是书面形式”的知情赞同书，这也是证明研究过程的最简单直接的证明文件。假如不是纸质的知情赞同书，那样录音文件或视频文件则是需要留存的证明文件。
3．3对危重型病人知情赞同的预先考虑
危重型病人应该怎么样知情?是否纳入危重型病人就能申请免除知情赞同?是否危重型病人只能由法定代理人签署知情赞同?这是研究者在策略设计时需要考虑的，也是伦理委员会在审察时需要关注的。只有预先、深入对危重型病人知情赞同加以考虑，才能保障受试者权益，确保针对危重型病人的临床研究顺利拓展。第一，危重型病人不可以等同于没知情赞同能力，因此需要对危重型病人的知情赞同能力进行评估。评估的办法可以依靠于大夫的经验判断，也可以借用量表工具，较为有名的评价临床研究知情赞同能力的量表有麦克阿瑟针对临床研究的知情赞同能力评估工具与萨克斯研发的加利福尼亚理解能力评定量表，主要从病人的理解能力、评判能力、推理能力和表述决定能力来评估知情赞同能力，但这类评估量表更多被应用于精神科范围［10－13］;同时知情赞同能力的评定是一个较为复杂的过程，研究者在评定病人的知情赞同能力时应当综合考虑各种影响原因。第二，看重从轻型转到危重型的那段时间，在知情赞同获得的策略中加以考虑。新冠危重型约占15%，多为老年人、有基础病者及肥胖者［14］。病情加重由重症进步至危重症的中位时间是8d，部分病人开始病情不重，1周后飞速进展为危重症［15］，甚至出现意识障碍、死亡。从上面的数据可以看出，轻型转到危重型会有一段时间，会有一些特点，研究者从医学的经验辨认那些潜在的可能进步成危重型的病人，在其完全有知情赞同能力的状况下，获得其赞同在将来失能的期间参加研究，比如可以以预先指示的方法，获得这部分病人参加临床研究的知情赞同，这也是在国际医学科学组织理事会发布的《涉及人的健康有关研究国际伦理指南》中给出的理想建议［16］。还有一种状况是病人本人既没知情赞同能力，又联系不到其法定代理人。在疫情蔓延、重创和对疫情的管控下，大概联系不到法定代理人，或者法定代理人被隔离等不可以到达医院，或者法定代理人已在疫情中过世，使危重型病人的知情赞同遭到影响。对于这样的情况，赫尔辛基宣言已明确说明:“假如没办法联系到法定代理人，而且研究不可以延误时，研究可以在没获得知情赞同的状况下进行。首要条件是，研究策略中陈述了需要纳入处于不可以做出赞同建议状况下的受试者的特殊理由，且该研究已得到了伦理委员会的批准。研究者需要尽快地从受试者或法定代理人处获得继续参与研究的赞同建议”。国内2003年GCP也明确说明“在紧急状况下，没办法获得本人及其合法代表人的知情赞同书，如缺少已被证实有效的治疗办法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验策略和有关文件中了解说明同意这类受试者的办法，并事先获得伦理委员会赞同”。因此，对于此类紧急状况下没办法获得知情赞同的情形，有以下3点需要预先考虑:①在试验策略和有关文件中说明同意这类受试者的办法，并事先获得伦理委员会赞同，而伦理委员会赞同的首要条件之一是对受试者有利的原则。②值得注意的是，一旦受试者重新获得知情赞同能力后，应立即提供所有有关信息，并应在适当的时间内尽快获得他们赞同继续参加研究，他们也需要有机会选择退出研究。③研究的时限问题也是需要预先考虑的。CIOMS《涉及人的健康有关研究国际伦理指南》中提到“假如没获得个人本人的知情赞同或合法代表的赞同，并且假如个人在研究期间仍然没办法给予赞同，研究职员和研究伦理委员会应商定个人参加研究的最长期。假如到了那个时间，没个人或合法代表的赞同，受试者应该退出研究，条件是退出研究不会使受试者病情恶化”［16］。因此，知情赞同的获得策略中，应结合临床试验的疗程、受试者退出研究的风险等原因，拟定适当的没办法知情赞同情况下的受试者参加研究的最长时限。
综上所述，对重型病人知情赞同的考虑是一个复杂的过程，需要持续评估病人的知情赞同能力，尽量充分借助从轻型转到危重型的那段时间，获得受试者的知情赞同，在紧急状况下没办法获得知情赞同时的紧急用药，要同时考虑参加研究的时限问题。所有些知情赞同的手段和策略需要事先获得伦理委员会的批准。
3．4突发疫情下回顾性研究是不是可申请知情赞同豁免
一般申请知情赞同豁免应同时符合“获得知情赞同不现实或不可能”、“研究不大于最小风险”、“受试者的隐私可以得到非常不错的保护”和“受试者的权益不会被侵袭”4项条件［17］。国家卫生健康委员会《涉及人的生物医学研究伦理审察方法》中“借助可辨别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已没办法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益”可以免除签署知情赞同书。那对于突发传染成人两性疾病疫情下拓展有关的回顾性研究能否申请知情赞同豁免?回顾性研究一般符合最小风险的规范，假如满足了受试者的权利或利益不会遭到侵犯，受试者的隐私和机密得到保证，考虑疫情防控的影响，研究职员紧张、时间紧迫等原因，同时在突发疫情下，节省时间，更早地拓展有关研究、更快发表研究结果，可以为正在推行的公共卫生对策提供更多信息，能让更大更广范围的人受益。因此笔者觉得，在突发疫情状况下，虽然获得知情赞同非不可能，但只须在受试者权益、隐私和机密能得到保证的条件下，回顾性研究可以申请知情赞同豁免。
3．5单个病例报告发表可能的伦理问题
在研究发表过程中，单个病例报告的发表也需要研究者关注对受试者的保护。单个病例报告虽不是研究，无需经过伦理委员会批准，但在发表过程中，应该也要关注到受试者的权利或利益是不是遭到侵犯，受试者的隐私和机密是不是得到保证。在突发疫情的早期，大家对疾病的认知极少，常常个案的发表对疾病认识和诊治都有非常大的价值，因此同行们期望获悉更为详细的受试者临床特点和诊治过程，但某些受试者特点或者随着症状的描述，如HIV阳性、乙型肝炎表面抗原阳性等敏锐信息暴露，虽然是匿名发表但也大概指向为数不多的某位或某些初发受试者或者特殊受试者，给受试者带来伤害。因此研究者在发表病例报告时，需要去除敏锐信息，保护受试者的隐私和机密，保障受试者权利或利益不受侵犯。
3．6看重受试者在疫情下的脆弱性
突发疫情下，受试者的脆弱性，如机构脆弱性、认知脆弱性、社会脆弱性、医疗脆弱性、遵从脆弱性等大大增加［8］。伦理委员会和研究者特别要关注到受试者的脆弱性。
伦理委员会审察时，应从研究的整体出发关注研究的风险和受益、风险最小化。赫斯特提出的四步法考察弱势人群的脆弱性:明确该研究所涉及的风险能否得到合理辩护;明确是不是有受试者或许会处于遭受更多或更大风险的不利地位;明确哪个负有防止或者最小化研究风险的义务和责任;明确应该采取哪种行动或手段来降低或减少研究可能涉及的风险，或通过何种适当的方法对受试者进行补偿［18－19］，可供伦理审察时参考。研究者除去策略风险最小化设计外，特别要关注到受试者敏锐性和脆弱性，在突发重大疫情下，患患者群常见存在对未知疾病的恐慌，对疾病进展的不确定，对受试药物的期待，而且潜在的受试者特别容易产生治疗上的误解，即觉得干涉主如果为了直接有益于受试者个人，而不是为了以后大家的潜在利益而进步可概括的常识［20］。因此受试者更容易依靠大夫，更容易看不到试验的风险，那样研究者更要履行全方位知情告知的责任，特别是试验风险、可能被分到不同组别、退出试验的规范等内容，给受试者充分时间理解，或与家人商量。假如条件允许，知情告知的研究者选择非主管医生能部分防止受试者的依靠。
总之，在充分告知、自主选择基础上的知情赞同是非常重要的，书面的知情赞同书是最好选择，受试者签署过的资料要进行适合消毒，如进行过氧乙酸或环氧乙烷气体熏蒸消毒，然后再存入病历［21］。假如在特殊状况下，使用了非纸质的知情赞同书，那样要预先获得伦理委员会的赞同，同时录音文件或视频文件将是需要留存的证明文件。4突发疫情下额外的研究风险伦理委员会批准一项研究至少要满足研究具备科学和社会价值，对预期的试验风险采取了相应的封控手段，受试者的风险相对于预期受益来讲是适当的对等条件。但在突发疫情下，可能面临一些在常规临床试验中并不突出的风险，是在突发疫情下可能存在的额外风险。
4．1前期研究基础薄弱带来的风险
突发疫情的特征决定了研究职员对疾病的病因、诊断和治疗的经验和常识不足，但疫情防控的迫切性需要临床研究的结果拟定诊疗策略，很多的临床研究集中在已上市药物新适应证拓展、有关中成药研究、细胞疗法、疫苗与未上市药物增加新的适应证等［22］，但绝大多数临床研究的前期基础缺少或不充分，常见缺少针对新型冠状病毒的药效学数据和有效剂量探索，主要立项依据为药物用途机理、有关疾病研究结果或者中医病因病机的认识等。临床研究需要遵循常见同意的科学原则，打造在对科学文献和其他有关信息全方位知道的基础上，需要以充分的实验室研究和适合的动物实验为基础，不然将明显增加受试者的风险。基于现在近况，伦理审察特别需要充分评估研究的风险和受益，把住伦理审察关口，前期研究基础薄弱、理论基础缺少的研究暂缓开始临床研究;根据风险大小，使用相应的控制手段，如降低入组例数、拟定提前暂停研究的规范、拟定预期不好的事件的处置策略与程序、成立数据与安全监察委员会等，以使风险在可能的范围内最小化。
4．2短期内无统筹规划的海量临床研究同期拓展带来的风险
据不完全统计，2020年1月23日—2020年2月18日，短短26d时间内，已经有156项与新冠有关的临床试验在中国临床试验注册中心官方网站上进行披露，其中目前正在进行的、有关药物干涉性研究的临床试验登记有98个，共拟纳入受试者超越15000例［22］。疫区资源短缺、医护职员本身承担着繁重的医疗工作超负荷运转，短期内拓展海量的干涉性临床研究消耗着很多的医疗资源;第二，短期很多临床试验均针对新冠的每个分型，角逐受试者，引起潜在受试者与入组的冲突。Nature的一篇新闻稿也表达了对此的担心，觉得不只涉及医学的伦理问题，还涉及研究资源的效力问题［23］。以上均大概使病人的医疗照顾遭到影响，要紧的、急切需要的研究结果不可以尽快完成，延缓对目前疫情和将来疫情的指导。
现在伦理审察为每个机构单独审察，有药企发起、政府资助或者研究者自发研究，因此不容易协调，呼吁政府或者行业协会发挥用途，引导临床研究向急切需要解决的临床问题倾斜，集中力量短期内解决制约疾病防治的重点问题;同时还可以打造统一的针对新冠的临床研究平台，共用试验病例和对照组，统一疗效指标，将很大提升临床研究的效率。
4．3突发疫情下对预期社会受益过高估计带来的风险
突发疫情暴发时，处在科学的不确定性、社会和机构混乱与恐惧和不信赖的总体环境下［19］，没确认有效的抗病毒治疗办法，社会大众迫切期望尽快研发出有效的治疗药物，对一些临床研究寄以过高期望，而这类研究的安全性和有效性均未得到确证。在这种背景下，单个受试者的风险大概不被看重，然而根据赫尔辛基宣言“尽管医学研究的主要为了产生新的常识，但这一目的永远不可以超越个体研究受试者的权益”。因此对于所有涉及人的临床研究，研究者需要保证潜在的利益和风险得到了合理平衡，并且采取各种手段保证风险最小化，确保人体受试者的健康和权利得到保障。伦理委员会批准一项研究的规范是一致的。在突发疫情下，伦理委员会也要充分衡量研究的风险与对受试者本人的受益，不可将受试者置于危险之中。
5结语
回顾2003年非典时期的临床研究，只有部分研究通过伦理审察，签署了知情赞同书，而17年后，大家看到一个可喜变化，研究者的临床研究的意识增强了，伦理意识增强了，并且在公众可及的网站注册了临床研究。在突发疫情下，大家同样需要遵循通用的临床研究规则和伦理规范，平衡突发疫情带来的问题，保护受试者安全，保障临床研究顺利拓展。
